Expertise Unique en Europe

La production d’isotopes, élément de base de la recherche médicale

La recherche médi­cale en oncolo­gie et/ou en imagerie médi­cale, néces­site dans sa marche en avant de nou­velles solu­tions tech­niques. La pierre de base de ces développe­ments est tou­jours un iso­tope, iden­ti­fié pour ses pro­priétés de durée de vie et de ray­on­nement. Le choix des iso­topes d’intérêt est con­join­te­ment porté par les com­mu­nautés médi­cale et physique.

Si la con­nais­sance fon­da­men­tale de ces iso­topes en requiert de faibles quan­tités, il n’en va pas de même dès que l’on s’intéresse à leur appli­ca­tion dans le cadre de l’imagerie ou de la thérapie. What say we you try a suc­cess free cash spin and win.

Le Cyclotron Arronax a été défi­ni selon ce besoin de pro­duc­tion de quan­tités d’isotopes com­pat­i­bles avec la réal­i­sa­tion d’études clin­iques, c’est-à-dire la pro­duc­tion régulière de quan­tités d’isotopes pou­vant attein­dre plusieurs Curies, ayant un niveau de pureté défi­ni, selon des méth­odes respec­tant les « Good Man­u­fac­tur­ing Prac­tices » en vigueur dans la Radio­phar­ma­cie.

Pourquoi de nouveaux isotopes ? l’exemple du Strontium 82

L’imagerie de la per­fu­sion myocardique par Tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons (TEP) per­met de mesur­er le flux san­guin myocardique et la réserve coro­n­aire. Une réserve coro­n­aire sub­nor­male est symp­to­ma­tique de l’insuffisance coro­n­aire, mal­adie respon­s­able de 30–50 % de décès par car­diopathie en Europe. Pour cela le Rb-82, ana­logue du K, a été iden­ti­fié comme un traceur appor­tant des amélio­ra­tions aux exa­m­ens actuelle­ment effec­tués avec du thal­li­um-201 ou du technétium-99m.

La sélection du processus d’obtention des isotopes

Le Rb-82 est un émet­teur de positron adéquat pour un exa­m­en TEP. Sa courte durée de vie per­met une réin­jec­tion rapi­de (dizaine de mn) ce qui réduit la durée glob­ale de l’examen. Toute­fois cette durée de vie n’est pas com­pat­i­ble avec une phase de trans­port entre le lieu de pro­duc­tion et le lieu d’examen. Une solu­tion guidée par la physique est d’utiliser la décrois­sance du Sr-82 afin de fournir le Rb-82 à la demande sur le lieu d’utilisation. Le stron­tium-82 (82Sr) qui a une demie vie d’environ 25 jours décroît en rubid­i­um-82 (82Rb ; 1.273 min). C’est le principe du générateur.

Un généra­teur est une colonne de résine sur laque­lle on fixe le Sr82. Quand on a besoin du Rb82, on vient éluer la colonne en pas­sant une solu­tion de NaCl afin d’entrainer le Rb-82 pro­duit par la décrois­sance du Sr82. Un généra­teur peut être util­isé durant 1 mois afin de fournir à la demande du Rb-82, et répond donc aux con­traintes tem­porelles de la pro­duc­tion à l’examen radiologique.

Contraintes de production dans le cas du Sr-82

Dès lors que l’on souhaite pro­duire un radio iso­tope en grande quan­tité (quelques dizaines de GBq), il est essen­tiel du point de vue de l’ingénierie de par­ticiper au choix de la solu­tion retenue. La pro­duc­tion de fortes activ­ités implique un apport d’énergie impor­tant. Et la puis­sance résul­tante dépend elle aus­si de la durée de vie de l’isotope pro­duit. En clair un fais­ceau peu puis­sant (peu intense) ne pour­ra pro­duire qu’une quan­tité lim­itée de radionu­cléides du fait de la dis­pari­tion con­tin­ue d’une par­tie d’entre eux au fil du temps.

A Arronax, si on con­sid­ère l’inten­sité de fais­ceau max­i­male, 350µA de pro­tons à 70 MeV, on serait en mesure de pro­duire de l’ordre de 4,6 GBq/heure de Sr82. Dans ces con­di­tions, il faut 45h d’irradiation pour obtenir 200 GBq. Toute­fois ceci impose de dis­siper env­i­ron 25kW dans quelques cm^3, ce qui représente une réelle dif­fi­culté tech­nologique. Dans la pra­tique des valeurs de dépôt de l’ordre de la dizaine de W/mm^3 sont atteintes sur des durées de l’ordre de la cen­taine d’heures.

Les champs d’actions de l’IN2P3

Le rôle de l’IN2P3 dans ce cadre est d’une part, de répon­dre aux deman­des de la recherche médi­cale sur le choix de l’isotope et de sa voie de pro­duc­tion, en se bas­ant sur son exper­tise en sci­ences physique, mais aus­si de fournir l’expertise en con­cep­tion mécanique et ther­mique de sys­tèmes à forte charge ther­mique. Ces com­pé­tences spé­ci­fiques sont ini­tiale­ment issues de pro­grammes précé­dents de l’IN2P3 tels que MEGAPIE et ont évoluées par la suite jusqu’ à per­me­t­tre le traite­ment de puis­sances spé­ci­fiques de l’ordre de 15W/mm^3.

Les prob­lé­ma­tiques adressées dans ce cadre con­cer­nent la con­cep­tion des cibles de pro­duc­tion des iso­topes, mais aus­si l’infrastructure de ces cibles.

Le proces­sus de pro­duc­tion néces­site de fab­ri­quer une cible com­pat­i­ble avec le sys­tème automa­tisé de trans­port (navettes) qui sert d’interface entre la ligne fais­ceau, le cir­cuit de refroidisse­ment, et les enceintes blind­ées. La cible sera extraite de la navette dans une enceinte blind­ée, puis ouverte afin d’extraire le matéri­au irradié. Suiv­ent les opéra­tions d’extraction de l’isotope, et la pré­pa­ra­tion du radio phar­ma­ceu­tique tou­jours en enceinte blindée.

Ces opéra­tions impliquent, des activ­ités radi­ologiques de l’ordre de la dizaine de Curies, et donc un niveau d’exigence élevé en par­ti­c­uli­er relatif à la sécu­rité des opéra­teurs de ces pro­duc­tions. De la fab­ri­ca­tion de la cible, à l’extraction du pro­duit les défis sont nom­breux pour l’équipe projet.

Si l’on s’intéresse à l’aspect matéri­au irradié, une cible doit être pro­duite à par­tir d’un matéri­au de base, sous sa forme naturelle, ou sous une forme chim­ique plus adap­tée aux con­traintes d’ingénierie. Par exem­ple le Sr-82 peut être pro­duit à par­tir de rubid­i­um métallique con­duisant à une cib­lerie de métal liq­uide car son point de fusion est de 39° et la charge ther­mique de l’ordre de 10W/mm^3. Une autre solu­tion est d’utiliser un chlorure de Rubid­i­um qui est, lui, un sel à point de fusion d’environ 700°C, ce qui autorise une cible restant en phase solide, si la charge ther­mique et le refroidisse­ment le permettent.

Le cyclotron Arronax dis­pose d’un cir­cuit de refroidisse­ment des cibles qui per­met un débit d’eau d’environ 1kg/s à une pres­sion de 15bars. L’interfaçage entre la cible et ce cir­cuit de refroidisse­ment requiert une atten­tion toute par­ti­c­ulière car la charge ther­mique impose de garan­tir de très hauts niveaux de trans­ferts ther­miques sous peine de détru­ire la cible en quelques frac­tions de sec­onde. Ici l’apport des codes de CFD et de mécanique est indispensable.

Il n’est pas pos­si­ble de repro­duire la charge ther­mique du fais­ceau, par con­séquent seule la mod­éli­sa­tion ther­momé­canique peut don­ner un niveau de con­fi­ance suff­isant dans la con­cep­tion des cibles d’irradiation. De la même manière la déf­i­ni­tion du con­trôle fais­ceau est con­trainte par la ther­mo-mécanique de la cible. Un fais­ceau trop ‘piqué’ détru­irait à coup sûr la cible, con­duisant au mieux à une con­t­a­m­i­na­tion du cir­cuit de refroidisse­ment, au pire à l’indisponibilité d’une salle d’irradiation.

 Ingénierie des cibles et de leurs navettes de transport

La con­cep­tion de telles cibles néces­site de maîtris­er la mod­éli­sa­tion physique, ther­mique et mécanique d’éléments soumis à de très fortes irra­di­a­tions et par con­séquent à d’intenses charge­ments ther­mo mécaniques. Sub­at­e­ch tra­vaille depuis de nom­breuses années sur des pro­jets impli­quant des fais­ceaux par­mi les plus intens­es du monde (sources de neu­trons par exem­ple), et a acquis un savoir-faire dans la con­cep­tion et la réal­i­sa­tion de tels équipements.

Une exper­tise coro­laire aux irra­di­a­tions con­cerne le traite­ment post irra­di­a­tion des cibles. Si les aspects de tenue mécanique ne sont plus prépondérants une fois la cible arrivée dans les enceintes blind­ées. D’autres dif­fi­cultés tech­niques émer­gent au tra­vers de la ges­tion de l’exposition du per­son­nel aux fortes activ­ités. En par­ti­c­uli­er, le niveau de radi­a­tion dans l’enceinte blind­ée où l’on traite les cibles est assez élevé pour avoir un impact sig­ni­fi­catif sur la durée de vie des matéri­aux util­isés. La con­cep­tion de tout dis­posi­tif en enceinte blind­ée doit donc inté­gr­er une part impor­tante de main­ten­abil­ité et de fiabilité.

Etat de l’art à Arronax

Aujourd’hui, la pro­duc­tion de Sr-82 auprès d’Arronax est faite à par­tir de Rubid­i­um métallique encap­sulé dans un con­tain­er en aci­er inoxydable.

D’autres iso­topes sont pro­duits de manière rou­tinière à ARRONAX comme le cuiv­re-64 et le scan­di­um-44 pour l’imagerie médi­cale et l’astate-211 pour des appli­ca­tions thérapeutiques.

D’autres développe­ments sont en cours, visant à opti­miser les pro­duc­tions de façon à libér­er plus de temps fais­ceau pour les activ­ités de recherche fon­da­men­tales en physique, radiochimie et radiobiologie

Con­tact: Arnaud CADIOU (SUBATECH)